諸臓器のがん（食道・口腔がんの研究、共同研究）高齢者がん研究グループ

共同研究

私たちの研究グループでは、高齢者に発症するさまざまな加齢性疾患について、研究所内外の研究者と共同研究を行なっています。

論文業績紹介

Single-cell RNA sequencing to detect age-associated genes that identify senescent cells in the liver of aged mice.

Single-cell RNA sequencing to detect age-associated genes that identify senescent cells in the liver of aged mice. Doshida Y, Hashimoto S, Iwabuchi S, Takino Y, Ishiwata T, Aigaki T, Ishigami A. Sci Rep. 2023 Aug 30;13(1):14186.

https://www.nature.com/articles/s41598-023-41352-6
Clinicopathological and molecular characteristics of gastric papillary adenocarcinoma.

Clinicopathological and molecular characteristics of gastric papillary adenocarcinoma. Arai T, Komatsu A, Kanazawa N, Nonaka K, Ishiwata T. Pathol Int. 2023 Aug;73(8):358-366. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37341602/
mTOR pathway as a potential therapeutic target for cancer stem cells in canine mammary carcinoma.

mTOR pathway as a potential therapeutic target for cancer stem cells in canine mammary carcinoma. Michishita M, Ochiai K, Nakahira R, Azakami D, Machida Y, Nagashima T, Nakagawa T, Ishiwata T.Front Oncol. 2023 Jan 27;13:1100602. https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc.2023.1100602/full
Chromosomal analysis of clonally related B-cell lymphomas with discordant immunoglobulin light-chain restrictions at different anatomical sites.

Chromosomal analysis of clonally related B-cell lymphomas with discordant immunoglobulin light-chain restrictions at different anatomical sites
Keisuke Nonaka, Morito Kurata, Moriaki Tachibana, Akiko Komatsu, Yuuki Shichi, Fujiya Gomi, Toshiyuki Ishiwata, Kou Miyamoto, Tomio Arai. Pathol Int. 2022 Dec 12. doi: 10.1111/pin.13297. Online ahead of print. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36504427/
Spatiotemporal changes of tissue glycans depending on localization in cardiac aging.

Spatiotemporal changes of tissue glycans depending on localization in cardiac aging. Itakura Y, Hasegawa Y, Kikkawa Y, Murakami Y, Sugiura K, Nagai Okatani C, Sasaki N, Umemura M, Takahashi Y, Kimura T, Kuno A, Ishiwata T, Toyoda M. Regenerative Therapy 22 (2023) 68-78. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352320422001316
Telomere attrition in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas associated with carcinogenesis and aging.

Telomere attrition in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas associated with carcinogenesis and aging. Atsushi Miki, Yoko Matsuda, Junko Aida, Jun Watanabe, Yukihiro Sanada, Yasunaru Sakuma, Alan K Lefor, Noriyoshi Fukushima, Naohiro Sata, Tomio Arai, Kaiyo Takubo, Toshiyuki Ishiwata. Pancreas. 2022 Jul 1;51(6):678-683. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36206470/
PRC2-dependent regulation of ganglioside expression during dedifferentiation contributes to the proliferation and migration of vascular smooth muscle cells.

PRC2-dependent regulation of ganglioside expression during dedifferentiation contributes to the proliferation and migration of vascular smooth muscle cells. Norihiko Sasaki, Kazumi Hirano, Yoko Itakura, Toshiyuki Ishiwata, Masashi Toyoda. Front Cell Dev Biol. 2022 Oct 13;10:1003349. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9606594/
Mechanistic insights into cancer drug resistance through optogenetic PI3K signaling hyperactivation.

Mechanistic insights into cancer drug resistance through optogenetic PI3K signaling hyperactivation. Yoshibumi Ueda, Yuri Miura, Nario Tomishige, Naotoshi Sugimoto, Megumi Murase, Genki Kawamura, Norihiko Sasaki, Toshiyuki Ishiwata, Takeaki Ozawa. Cell Chem Biol. 2022 Nov 17;29(11):1576-1587.e5. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2451945622003567?via%3Dihub
マウス生体内イメージングによって明らかになった腸でのスフィンゴミエリン分布

Sphingomyelin localization in the intestinal crypt surface. Yoshibumi Ueda, Mitsuhiro Abe, Toshiyuki Ishiwata, Takeaki Ozawa. Biochem Biophys Res Commun. 2022 Apr 14;611:14-18. doi: 10.1016/j.bbrc.2022.03.128. Epub ahead of print. PMID: 35472605.　Sphingomyelin localization in the intestinal crypt surface – ScienceDirect

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腸は、食物から栄養を吸収する器官であると同時に、異物の侵入などが起きると短期的には食中毒やアレルギー、長期的にはがんなどの病態を引き起こす原因ともなります。従って、腸を深く知ることは、私たちの健康を維持していくうえでとても重要です。今回の研究では、腸の表面がどのような脂質分子で覆われているのかを調べました。マウスの腸を生きたままで観察できる特殊な顕微鏡を用いて、細胞の成長や、がんの形成および進展に関与するスフィンゴミエリンの分布を調べました。結果として、大腸および小腸においては、粘膜層の陰窩の表層に、スフィンゴミエリンが分布していることがわかりました。今回の結果は、マウスのみならず、私たちにも当てはまるものであり、今後、本研究の顕微鏡を用いて、生活習慣病と関わりのあるコレステロールやがんの成長などに関与する糖脂質なども調べていく予定です。これらの脂質分布を調べることによって、近年、話題となっている腸内環境の改善などに貢献できる可能性があります。
TGF-β1 increases cellular invasion of colorectal neuroendocrine carcinoma cell line through partial epithelial-mesenchymal transition.

TGF-β1 increases cellular invasion of colorectal neuroendocrine carcinoma cell line through partial epithelial-mesenchymal transition. Norihiko Sasaki, Seiichi Shinji, Yuuki Shichi, Toshiyuki Ishiwata, Tomio Arai, Takeshi Yamada, Goro Takahashi, Ryo Ohta, Hiromichi Sonoda, Akihisa Matsuda, Takuma Iwai, Kohki Takeda, Kazuhide Yonaga, Koji Ueda, Sho Kuriyama, Toshimitsu Miyasaka, Hiroshi Yoshida. Biochem Biophys Rep. 2022 Mar 1;30:101239. doi: 10.1016/j.bbrep.2022.101239.

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上皮間葉転換は多くのがんの増殖や転移に重要な役割を果たしていますが、難治性の大腸神経内分泌癌における役割は解明されていません。以前に樹立した上行結腸由来の神経内分泌癌の培養細胞株のSS-2細胞において、TGF-β1によるEMTが誘導され浸潤能が亢進するかを検討しました。SS-2細胞ではTGF-β1によって、SMAD2/3のリン酸化がおこりEMTマーカー発現が変化しました。E-cadherinはTGF-β1投与後でも、蛍光染色でSS-2細胞の細胞間に局在が観察されました。TGF-β1の投与によってSS-2細胞の浸潤能は亢進し、α2-integrinの増加が認められました。一方で、大腸癌細胞株のDLD-1, Colo-320, Caco-2, HT-29ではTGF-β1投与によりα2-integrinは増加しませんでした。SS-2細胞に、α2-integrinに対する中和抗体を投与すると浸潤能が抑制されました。これらの結果から大腸の神経内分泌癌ではTGF-β1によりEMTが誘導され浸潤能が亢進し、α2-integrinが新たな治療標的となることが示唆されました。
A New Anorectal Melanoma Cell Line Derived from a Primary Human Rectal Tumor

A New Anorectal Melanoma Cell Line Derived from a Primary Human Rectal Tumor. Seiichi Shinji, Yuuki Shichi, Takeshi Yamada, Goro Takahashi, Ryo Ohta, Hiromichi Sonoda, Akihisa Matsuda, Kazuhide Yonaga, Takuma Iwai, Kohki Takeda, Koji Ueda, Sho Kuriyama, Toshimitsu Miyasaka, Yoshibumi Ueda, Norihiko Sasaki, Kimimasa Takahashi, Ryuji Ohashi, Toshiyuki Ishiwata, Tomio Arai, Hiroshi Yoshida. J Nippon Med Sch. 2022 Aug27;89(4):368-376. doi: 10.1272/jnms.JNMS.2022_89-402.

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直腸肛門部悪性黒色腫は術前診断が難しい予後不良の稀な疾患です。40 歳の日本人男性の直腸腫瘍から、直腸肛門部悪性黒色腫の培養細胞株を樹立しました。外科的に切除された直腸肛門部悪性黒色腫はS-100、HMB-45、Melan-AおよびNSEが陽性で、典型的な組織学的形態を示していました。樹立した直腸肛門部悪性黒色腫の培養細胞株のMELS 細胞は円形から楕円形で、細胞膜に鋭いとげのような突起がみられました。通常の二次元培養では多数の浮遊細胞とともに、接着した不規則な形態のコロニー形成がみられました。透過型電子顕微鏡では、MELS 細胞の細胞質にメラノソームが観察され、免疫細胞化学染色でも、MELS 細胞と手術で得られた組織は同じ染色パターンを示しました。 MELS細胞は大腸癌細胞株のCaco-2細胞や皮膚の黒色腫細胞株のA375細胞よりも低い増殖率を示していました。抗がん剤のオキサリプラチンとイリノテカンは、Caco-2 細胞や A375 細胞に比べ、MELS 細胞でより有効でした。直腸肛門部悪性黒色腫の培養細胞株は今までに報告がなく、MELS 細胞は直腸肛門部悪性黒色腫の特徴の解明や治療方法の開発に重要な役割を果たすことが期待されます。
Nestinのイヌ乳癌における局在と役割の検討

Involvement of Nestin in the Progression of Canine Mammary Carcinoma. Hisashi Yoshimura, Maiko Moriya, Ayaka Yoshida, Masami Yamamoto, Yukino Machida, Kazuhiko Ochiai, Masaki Michishita, Takayuki Nakagawa, Yoko Matsuda, Kimimasa Takahashi, Shinji Kamiya, Toshiyuki Ishiwata. Vet Pathol. 2021 May 31;3009858211018656. doi: 10.1177/03009858211018656.
高齢者に発症するCA19-9産生胃がんの臨床病理学的特徴

Clinicopathological characteristics of gastric cancer with carbohydrate antigen 19-9 expression occurring in elderly individuals: An autopsy study. Tan Wang, Yoko Matsuda, Keisuke Nonaka, Mototsune Kakizaki, Toshiyuki Ishiwata, Nobuo Kanazawa, Satoko Uegaki, Masaki Muramatsu, Motoji Sawabe, Seijiro Mori, Masashi Tanaka, Masanobu Kitagawa, Tomio Arai. Pathol Int. 2020 Feb;70(2):92-100. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31867815/
がんにおける長鎖非コードRNA, H19の発現とその役割（総説）

Expression and role of long non-coding RNA H19 in carcinogenesis. Yoshimura H, Matsuda Y, Yamamoto M, Kamiya S, Ishiwata T. Front Biosci (Landmark Ed). 2018 Jan 1;23:614-625. Review. PubMed PMID: 28930564.

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近年、全ゲノム解析やトランスクリプトーム解析の進歩により、タンパクに翻訳されない長鎖非コードRNAが注目されています。H19は初期に報告された長鎖非コードRNAの一つで胎生期に高発現していますが、成人の組織では極めて少量かまたは、発現しないとされています。これらのことから、H19は胎生期に重要な役割を果たしていることが示唆されます。一方で、乳がんや消化器がん、泌尿器系のがん、呼吸器のがんや脳腫瘍ではH19が高発現していることが報告されています。現在までの研究で、H19がさまざまながんの増殖、遊走、浸潤、転移に関与していることがわかっていますが、そのメカニズムは未だ完全には解明されていません。さらに血清中のH19の量が、一部のがん患者さんで増加していることからがんの診断や予後の予測に役立つのではと期待されています。この論文では、さまざまながんにおけるH19の発現とその役割について紹介しています。
欧米で高度異形成（前がん病変）と生検診断されても浸潤癌である可能性があります

Gastric high-grade dysplasia can be associated with submucosal invasion: evaluation of its prevalence in a series of 121 endoscopically resected specimens. Sakurai U, Lauwers GY, Vieth M, Sawabe M, Arai T, Yoshida T, Aida J, Takubo K. Am J Surg Pathol 2014 Nov; 38(11):1545-50.

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日本でごく初期の食道がんや胃がんと病理組織診断されている病変は、欧米ではがんではなく、高度異形成や軽度異形成（いずれも前癌病変）と診断されています。この診断基準に差のあることは、日本人病理医や消化器科医、また最近では米国の医師の間に広く知られています。日本の診断基準は、がんが浸潤する前に早期に診断し早期治療を受けることができる点で患者にとって優れています。しかし、この点について米国の医師を説得できていませんでした。「がんだからがん」と説明なしに主張するだけだったからです。また、日本人の主張を強く書いた論文はまれでした。本研究グループは日本の診断基準が優れていることを４論文（雑誌）と２つの英文著書の中で強く主張して来ました。本論文は米国で最も権威のある外科病理に関する雑誌に採択されました。本論文中で、欧米では高度異形成とされる病変でも、浸潤がんの含まれていることを証明することにより、欧米の医師に、高度異形成はがんと診断すべきであることを説得できると思われます。米国人（ハーバード大学 Lauwers教授）も共同著者になっています。さらに、本論文に対する雑誌巻頭の論説は、共同著者のドイツバイロイトのVieth教授が書くことになっています。
粥状動脈硬化症とミトコンドリアゲノムの遺伝子多型の関連

Mitochondrial haplogroups A and M7a confer a genetic risk for coronary atherosclerosis in the Japanese elderly: An autopsy study of 1,536 patients. Motoji Sawabe, Masashi Tanaka, Kouji Chida, Tomio Arai, Yutaka Nishigaki, Noriyuki Fuku, Makiko Naka Mieno, Aya Kuchiba, Noriko Tanaka. J Atheroscler Thromb 2011; 18: 166-175.

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高齢者の血管病の代表である粥状動脈硬化症には遺伝的要因があることが分かっています。ミトコンドリアは細胞内小器官であり、エネルギーを産生すると共に、細胞にとって有害な活性酸素を産生します。ミトコンドリアゲノムの個人間のちょっとした違い（遺伝子多型）が、代謝・老化や病気と関連する可能性があります。そこでセンター病理解剖例1536例を用いて、冠動脈硬化症とミトコンドリアゲノム多型の関連を見たところ、ミトコンドリアハプロタイプA, M7aを有している人では，冠動脈硬化症が有意に強い事が分かりました。本研究により、粥状動脈硬化症の遺伝的要因の一部がミトコンドリアゲノム多型で説明できました。今後も粥状動脈硬化症の原因に結びつく遺伝子を同定する研究を行っていきます。
高齢女性の盲腸・上行結腸に集積のみられる髄様型低分化腺がんはミスマッチ修復遺伝子のメチル化により発生する

Hypermethylation of hMLH1 promoter gene with absent hMLH1 expression in medullary-type poorly differentiated colorectal adenocarcinoma in the elderly. Tomio Arai, Yukiyoshi Esaki, Motoji Sawabe, Naoko Honma, Ken-ichi Nakamura, Kaiyo Takubo. Mod Pathol 2004; 17: 172-179.

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大腸がんは高齢者に好発するがんです。低分化腺がんは大腸がんの約５％を占めるに過ぎませんが、高齢女性の盲腸・上行結腸に好発します。このタイプのがんの特徴を調べたところ、遺伝子の繰り返し配列が不安定な状態（マイクロサテライト不安定性）を示すことが明らかになりました。その原因は，DNAの傷を修復する遺伝子（ミスマッチ修復遺伝子）の働きをオフにする現象がみられたからでした。一般に低分化腺がんは悪性度が高いといわれていますが、メチル化により発生した高齢者のがんは比較的おとなしいがんであることも明らかになりました。